【AmBeed简析】P2X受体激活机制与靶向P2X受体抑制剂

人类有三种情感或状态是无法轻易掩饰的：咳嗽、贫穷和爱情。尽管人们试图掩饰，但这些往往只会更加明显，仿佛是在试图掩盖却反而暴露无遗。若说咳嗽无法掩饰，那可能是尚未了解P2X3受体抑制剂的神奇效果。这种药物在缓解咳嗽方面展现出显著的能力，因此，若是对其有所了解，或许就能更好地控制这一难以隐藏的症状。

咳嗽是一种常见的临床症状，同时也是人体呼吸道防御系统中一种保护反应。生理状况下，咳嗽的发生有利于机体清洁气道，抵御微生物及异物的入侵，但持续咳嗽存在会严重影响患者身心健康及生活质量。2021年10月8日，中国生物制药公司自主研发的P2X3受体拮抗剂TCR1672已向美国FDA提交IND申请并获得受理。其主要用于治疗呼吸领域的难治性慢性咳嗽（RCC）成年患者及疼痛领域的子宫内膜异位症等复杂性内脏痛患者。

图1：P2X3受体与咳嗽（来源：Bellus Health）[1]

P2X受体家族

P2X受体属于配体门控离子通道，分为7个亚型（P2X1-7），不同亚型之间有35%-48%的同源。它们由379-595个氨基酸组成，包括2个跨膜结构域（TM1和TM2），一个由二硫键和N-连接糖基化位点组成的大细胞外环和细胞内的N末端和C末端，其中连接2个跨膜结构域的大细胞外环包含约270个残基，胞内N末端长度相近，而C末端所含的氨基酸数目差异较大，从P2X6的25个残基到P2X7的240个残基不等（图2）[2]。

图2：P2X受体的结构（来源：维基百科）[3]

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P2X受体激活机制

P2X受体是非选择性阳离子通道，其被阳离子激活后可诱发非选择性的内向跨膜正离子流使细胞发生去极化而完成其生理作用，其中以Ca2+通量最大。P2X受体在被Ca2+激活后，P2X能够与ATP形成内吞小体，并在CaMKIIα和caveolin-1的协同作用下，进一步通过神经元轴突的逆向转运到胞体，从而调节神经元的兴奋性（图3）[2]。由于P2X受体在神经元、神经胶质以及气道中广泛表达，因此P2X受体激活与多种生理和病理过程有关，其中最为常见的是慢性疼痛包括神经病理性疼痛、炎性痛、癌痛、内脏痛以及咳嗽[4]。

图3：P2X受体激活的机制[4]

靶向P2X受体的药物

P2X受体抑制剂主要分为竞争性抑制剂与非竞争性抑制剂。竞争性抑制剂可以竞争ATP与P2X受体的结合，从而抑制P2X受体活性，如PSB-12062（P2X4抑制剂）、BzATP Triethylammonium Salt（P2X7抑制剂）与A-804598（P2X7抑制剂）。非竞争性抑制剂包括PPADS（P2X抑制剂）与AF-353（P2X2与P2X3抑制剂）。目前尚未有批准上市的P2X相关药物，进入临床实验的主要为P2X3抑制剂，用于治疗慢性咳嗽[5]。研究显示，P2X3受体的过度活化与感觉神经元的超敏化有关。损伤或感染引发的气道和肺部神经元超敏反应可引起过度、持续和频繁地咳嗽。P2X3抑制剂能够阻断ATP与P2X3受体结合后产生的钙离子内流，从而起到治疗效果。P2X3受体阻滞剂有望成为用于治疗难治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）的首类靶向治疗药物[6]。

表1：进入临床的P2X3抑制剂（来源：药渡）

P2X受体已成为医学研究的一个新兴且引人注目的领域，其拮抗剂在医疗领域中展示出了巨大的应用潜力，特别是在神经系统疾病、消化系统以及呼吸系统等多种疾病的治疗上。尽管已有研究充分验证了P2X受体抑制剂在慢性疼痛和咳嗽治疗中的积极作用，但当前仍面临着一个关键的挑战，即如何提高其特异性以减少治疗过程中的副作用。因此，未来的研究需要集中在解决这一问题上，以充分发挥P2X受体抑制剂的治疗潜力。

参考文献:

1.

2.Kennedy C. The P2Y/P2X divide: How it began. Biochem Pharmacol. 2021May;187:114408. Epub 2021 Jan 11.

3.

4.Chen XQ, Zhu JX, Wang Y, Zhang X, Bao L. CaMKIIα and caveolin-1 cooperateto drive ATP-induced membrane delivery of the P2X3 receptor. J Mol Cell Biol.2014 Apr;6(2):140-53.

5.张勇, 董传江, 陈欢,等. P2X受体及其拮抗剂在膀胱过度活动症中的研究进展[J]. 巴楚医学, 2020, 3(1):5.

6.Marucci G, Dal Ben D, Buccioni M, Martí Navia A, Spinaci A, Volpini R,Lambertucci C. Update on novel purinergic P2X3 and P2X2/3 receptor antagonistsand their potential therapeutic applications. Expert Opin Ther Pat. 2019Dec;29(12):943-963.