全球首款CLDN 18.2靶向药Zolbetuximab上市！胃癌治疗迎来新纪元

近日，安斯泰来制药集团宣布，日本厚生劳动省（MHLW）批准了zolbetuximab上市（商品名：VYLOY，佐妥昔单抗，佐贝妥昔单抗），联合化疗用于HER2阴性、Claudin 18.2阳性（CLDN18.2+）的不可切除晚期或复发性胃癌，成为目前世界首个且唯一获批的CLDN18.2靶向疗法。

安斯泰来高级副总裁兼免疫肿瘤学开发负责人Moitreyee Chatterjee-Kishore表示：“MHLW批准佐妥昔单抗上市标志着胃癌治疗新纪元的开始，为患有这种致命性疾病的CLDN18.2阳性患者提供了第一个也是唯一的靶向治疗选择。”

获批依据

此次获批是基于III期SPOTLIGHT研究和GLOW临床试验的结果。SPOTLIGHT研究对佐妥昔单抗联合mFOLFOX6（包括奥沙利铂、亚叶酸和氟尿嘧啶的联合方案）与安慰剂联合mFOLFOX6进行了比较。GLOW研究评估了佐妥昔单抗联合CAPOX（一种包括卡培他滨和奥沙利铂的联合化疗方案）与安慰剂联合CAPOX的疗效差异。

SPOTLIGHT研究

●研究设计

SPOTLIGHT是一项随机双盲、多中心、安慰剂对照全球III期研究，纳入了先前未经治疗的局部晚期不可切除或转移性胃/GEJ腺癌且CLDN18.2阳性的患者。为了符合入组资格，患者至少 75% 的肿瘤细胞需要具有中度至强的CLDN18染色、HER2表达阴性，且ECOG体能状态为 0 或 1 。研究参与者以 1:1 的比例随机分配接受佐妥昔单抗联合mFOLFOX6（n = 283）治疗或安慰剂联合mFOLFOX6（n = 282）治疗。

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▲研究设计

●研究结果

主要研究终点无进展生存期（PFS）和关键次要终点总生存期（OS）均实现了统计学意义的显著提升。与安慰剂联合mFOLFOX6组相比，佐妥昔单抗和mFOLFOX6联合用药将疾病进展或死亡风险降低了 24.9%（P = 0.0066），佐妥昔单抗组和安慰剂组的中位PFS（mPFS）分别为 10.61 个月和 8.67 个月。

▲主要终点：独立审查中心评估的PFS

佐妥昔单抗联合mFOLFOX6显著延长了OS，将死亡风险降低了 25.0%（P =0.0053）。治疗组和安慰剂组的mOS分别为 18.23 个月和 15.54 个月。SPOTLIGHT研究的主要研究者、日本国立癌症中心东病院消化肿瘤科主任、医学博士Kohei Shitara强调：这是迄今为止在全球III期试验中有关局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者中观察到的最长的OS。

▲关键次要终点：OS

●研究结论

SPOTLIGHT研究中的佐妥昔单抗联合mFOLFOX6方案使患者在PFS和OS具有统计学意义的显著改善，在大部分亚组也观察到类似结果，安全性数据与既往研究报告数据一致。该方案是一种新的潜在标准治疗手段，适用于基于生物标志物的CLDN18.2阳性/HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者，而且亚洲人群获益更高。此项研究也进一步支持CLDN18.2作为胃或胃食管交界处腺癌的生物标志物。

GLOW研究

●研究设计

GLOW研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，在亚洲、欧洲、北美和南美等地区 18 个国家、共 166 个中心开展，广泛的受试者分布奠定了此项循证研究的全球性指导价值。研究共纳入了 507 例既往未经治疗的Claudin18.2+/HER2-局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者，按 1:1 随机分配，分别给予 1-8 个周期（21 天/周期）的佐妥昔单抗（800/600 mg/m2，IV，Q3W）+CAPOX，从第 9 个周期开始进行接受佐妥昔单抗（600 mg/m2，IV，Q3W）+卡培他滨治疗；或者予以 1-8 个周期（21 天/周期）的安慰剂（IV，Q3W）联合CAPOX，从第 9 个周期开始进行接受安慰剂（IV，Q3W）联合卡培他滨治疗。

▲研究设计

●研究结果

主要研究终点无进展生存期（PFS）和关键次要终点总生存期（OS）均实现了统计学意义的显著提升。佐妥昔单抗组的 12 个月和 24 个月PFS率分别为 35% 和 14% ，安慰剂组的 12 个月和 24 个月PFS率分别为 19% 和 7% ，佐妥昔单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为 8.21 个月和 6.80 个月，HR为 0.687（95% CI，0.544-0.866）（P=0.0007）。

▲主要终点：PFS

佐妥昔单抗组的 12 个月和 24 个月OS率分别为 58% 和 29% ，安慰剂组的 12 个月和 24 个月OS率分别为 51% 和 17% ，佐妥昔单抗组和安慰剂组的中位OS分别为 14.39 个月和 12.16 个月，HR为 0.771（95%CI：0.615-0.965）（P = 0.0118）。

▲关键次要终点：OS

●研究结论

对于CLDN18.2阳性/HER2阴性局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者，佐妥昔单抗联合CAPOX一线治疗具有统计学意义和临床意义上的生存获益，PFS和OS获益持续 24 个月；佐妥昔单抗联合CAPOX治疗表现出可耐受和可管理的安全性，恶心和呕吐是最常见的TEAE，最初发作大多数发生于佐妥昔单抗治疗的第一个周期内；在佐妥昔单抗组中，恶心、呕吐在没有行胃切除术的患者中更常见。GLOW研究的疗效和安全性结果与SPOTLIGHT研究相一致。GLOW研究结果证实，佐妥昔单抗联合CAPOX是CLDN18.2+、HER2-局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者新的潜在一线标准治疗。

相关背景

胃癌流行病学[4]

胃癌作为全世界常见的一种恶性肿瘤，其不良预后对人类健康构成严重挑战。根据全球癌症发病率和死亡率信息中心的最新统计数据，截至 2020 年，全世界新增胃癌病例约为 108.9 万例，死亡病例约为 76.9 万例。胃癌在男性恶性肿瘤患者中的发病率和病死率均是第 4 位；在女性恶性肿瘤中的发病率居第 7 位，病死率居第 5 位。全世界范围内，胃癌的流行呈现显著的地理和人群分布差异，东亚国家如韩国、日本、我国，与北美、西欧及非洲国家比较，其胃癌的发病率和病死率均呈明显上升趋势。在全世界 185 个国家中，我国胃癌的发病率和病死率均位居榜首，分别约为 43.9% 和 48.6%。我国肿瘤登记中心最新数据显示：2016 年我国新增胃癌发病病例约为 39.7 万例，其中男性为 27.7 万，女性为 12.0 万；胃癌死亡病例约为 28.85 万例，其中男性为 20.02 万，女性为 8.84 万；发病例数和死亡人数均居所有恶性肿瘤第 3 位。

Claudin 18.2（CLDN 18.2）

Claudin18.2是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，具有高度组织表达特异性，在多种肿瘤组织中高度表达且频率较高，比如胃癌（60%-80%）、胰腺癌（50%）、食管癌（30%-50%）和肺癌（40%-60%）等，但在正常组织中几乎没有表达[5]。因此，这一正常组织局限性表达而肿瘤中特异性高表达的特点使Claudin18.2成为了实体瘤免疫疗法开发的一个理想靶点。

目前，Claudin 18.2检测已被纳入2023CSCO胃癌诊疗指南推荐（III级推荐，2B类），同时在注释中指出对于标准治疗失败的晚期或复发胃癌患者，为了寻找潜在的治疗靶点，可进行Claudin 18.2、FGFR2、c-MET等标记物检测。

▲摘自《CSCO胃癌诊疗指南2023版》

我司可提供Claudin 18.2表达检测，详情请见往期推文：新品上市—Claudin 18.2蛋白表达检测，新型抗癌靶点拓宽患者治疗可能。

▲绘真医学Claudin 18.2蛋白表达检测项目

参考文献：

[1]Japan’s MHLW Approves Zolbetuximab in CLDN18.2-Positive Gastric Cancer.

[2]安斯泰来官网./

[3]2023ASCO会议摘要.

[4]中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组 . 胃癌早诊早治中国专家共识（2023版)[J]. 中华消化外科杂志, 2024, 23(1): 23-36. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20231207-00239.

[5]Zhu, G., et al. (2019). "Author Correction: Targeting CLDN18.2 by CD3 Bispecific and ADC Modalities for the Treatments of Gastric and Pancreatic Cancer." Sci Rep 9(1): 16735.

[6]CSCO胃癌诊疗指南2023版.